稀有金属 2005,(03),363-367 DOI:10.13373/j.cnki.cjrm.2005.03.021
铂族金属在不对称催化中的应用
王胜国
摘 要:
不对称催化近30年来取得了很大应用和进展。3位该领域的科学家因其卓越的工作获得了2001年度的诺贝尔化学奖。铂族金属, 尤其是钌、铑、钯在不对称催化中起着不可替代的作用。本文综述了铂族金属不对称催化在医药、农药和香精行业中的应用情况, 指出了影响其工业化的因素和已有的工业化实例。
关键词:
铂族金属 ;手性 ;不对称催化 ;旋光收率 ;
中图分类号: O643.32
收稿日期: 2004-09-01
Application of Platinum-Group Metals in Asymmetric Catalysis
Abstract:
Asymmetric catalysis which widely used in synthesis of medicine, pesticide, perfume has made rapid progress in recent 30 years, three scientists reward the chemistry Noble award of 2001 for excellent work in this field. Platinum-group metals, specially rhodium, ruthenuium and palladium are in large part responsible for the development of asymmetric catalysis. The industry applications in asymmetric catalysis of platinum-group metals are reviewed; the effect factors in industrialization were also expounded.
Keyword:
platinum-group metals; chirality; asymmetric catalysis; percent of enantiomeric excess;
Received: 2004-09-01
近30年来, 手性化合物在医药、 农药、 激素、 食品添加剂等精细化工品以及具有生理活性的氨基酸和醇类的生产上得到了越来越广泛的应用。 例如, 目前世界上50%以上的医药、 15%以上的农药具有手性, 单一旋光纯异构体1993年的销售额突破了350亿美元, 1997年达到了900亿美元, 2000年销售额已突破1150亿美元, 大部分医药新品种以单一异构体的形式上市
[1 ]
。 美国化学家Knowles W S, Sharpless B和日本化学家野依良治 (Noyori R.) 因在不对称催化方面作出的开创性工作获得了2001年度的诺贝尔化学奖, 2001年12月25日, 刚获得本年度诺贝尔化学奖的野依良治 (Noyori R.) 在中国科学院上海有机所作了“不对称催化: 科学与机遇”的演讲
[2 ]
, 并对我国在本领域的基础研究工作给予了充分肯定, 激起了国内学术和企业界对不对称催化的广泛关注。
不对称催化的关键是不对称催化剂, 它是由中心离子和手性配体络合而成的金属有机化合物。 中心离子一般是过渡金属离子, 铂族金属因其独特的化学性能, 常常作为重要的中心离子在不对称催化反应中起着不可替代的作用, 在铂族金属的六种元素中以铑、 钌、 钯应用较为广泛, 有的已工业化。 近年来国内的学术界对不对称催化的研究也日趋升温, 本文对铂族金属在不对称催化中的应用作了系统综述, 希望对国内铂族金属的深加工及其在手性药物合成的应用方面有所裨益。
1 不对称催化反应
不对称催化合成是将前手性物质对映体选择性地转化为手性产物的有效手段。 它只需要极少的手性催化剂就可得到大量的手性化合物, 避免 (或减少) 了无效体的生成, 且省去了对外消旋体的繁琐拆分。 因此不对称催化合成无论从环保, 还是原子经济性能方面都具有很大的优越性。
Kagan
[3 ]
在70年代就指出, 不对称催化反应的中心问题就是通过手性配体的调变来改变中心金属 (离子或原子) 周围的手性环境, 达到催化剂与底物间的完美契合, 从而有选择地生成特定立体构型的产物。 在不对称催化剂的作用下, 反应中生成2个不等量的对映异构体时, 不对称合成的效率通常用对映体过量百分率 (percent of enantiomeric excess即e.e.) 来表示:
e . e . % = [ R ] - [ S ] [ R ] + [ S ] × 1 0 0 %
其中, [R]为优势对映体含量, [S]为劣势对映体含量, 一般情况下, e.e.又称为旋光收率或光学收率。 因此e.e.是衡量不对称催化反应的主要指标。
不对称催化反应, 60年代末报道了环丙烷化和氢化反应
[4 ]
, 随着对手性化合物的对映体识别能力的认识, 相继出现了许多不对称催化反应, 如环氧化、 氢甲酰化、 氢氰化等20余种
[5 ]
。 对于大规模精细化工生产而言, 不对称催化氢化和不对称环氧化是最具实用价值的手性获得技术
[1 ]
。
2 铂族金属有机化合物在不对称催化中的应用
至今已有多家公司应用不对称催化加氢、 环氧化、 羰基合成等反应生产光学纯医药、 农药、 香料等。 其中不对称加氢反应是第一个工业化, 并是工业化最多的不对称催化反应, 也是目前文献上研究得最广泛、 最深入的不对称催化过程。 就铂族金属有机化合物在不对称催化中的应用, 由于铑、 钌、 钯的应用较为广泛, 并都有工业化应用的实例, 本文做详细的介绍。 手性配体的结构往往非常复杂, 限于篇幅所限, 本文只用配体的缩写形式, 相关的具体结构请参阅后面所附的原始文献。
2.1 铑催化
铑在不对称催化方面应用较早, 范围也很广。 在50年代的不对称合成萌芽阶段, Barton等已在不对称催化领域作出了卓越的贡献。 1966年Wilkinson研制出第一个高效均相加氢催化剂Rh (PPh3 ) 3 Cl, 1968年Korpium提出合成手性膦新方法。 Horner和Knowles几乎同时将手性膦引入铑催化剂, 成功地实现了催化不对称加氢。 如今, 铑催化剂主要应用在加氢方面, 在氢甲酰化、 氢硅烷化、 烯烃异构化不对称催化反应也有很多报道。
2.1.1 加氢
左旋多巴胺 (L-DOPA) 是治疗神经系统帕金森 (Parkinson) 病的良药。 60年代末, 美国Monsanto公司研究院士Knowles在偶然的机会参阅了Wilkinson关于Rh (PPh3 ) 3 Cl作为高效均相加氢催化剂以及Mislow关于合成手性有机膦化合物
[18 ]
的新发现报道的基础上, 触动了“合二为一”的灵感, 在Sabacky的协助下, 短短数月就合成出了PAMP和CAMP两种手性膦配体, 并将其铑金属络合物应用于均相氢化中
[17 ]
, 这一重大发现经Monsanto公司的不断改进, 终于在1973年成功工业化, 光学选择性达95% e.e.以上, 成为生产 L-多巴胺 (L-DOPA) 的最佳技术, 同时也开创了手性催化工业的新纪元。 之后, VEB Isis-Chemie 公司也开发了自己的不对称催化氢化生产L-多巴技术。 其关键步骤为:
下图是一个具有环内酯结构的α-酮酸酯, 其加氢产物是合成维生素B3的中间体, 铑催化剂[Rh (BCPM) Cl]2 作为加氢催化剂可得到92% e.e.
[21 ]
。
2.1.2 氢甲酰化
Saki等
[7 ]
以 (R, S) -BINAphos-Rh为催化剂, 在不对称氢甲酰化反应中取得了很好的结果, 具有高对映选择性, 反应时间短, 转化率高等优点, 如下图所示:
2.1.3 氢硅烷化
Bergens等
[8 ]
报道了以 (S) -BINAP-Rh为催化剂的分子内氢硅烷化反应:
2.1.4 烯烃异构化
薄荷醇具有特征香味和局部麻醉作用, 多存在于天然芳香草本植物中。 高砂公司采用Rh-BINAP做催化剂, 合成出了96%-99% e.e.的薄荷醇, 年产量达9 t, 这是文献报道手性催化工业化生产规模最大的一例。 令人吃惊的是, 其中间体香茅醛光学纯度最高可达99% e.e., 而天然香茅醛光学纯度均小于80% e.e.。
2.2 钌催化
与铑催化剂一样, 钌催化剂主要应用在不对称加氢方面, 在其他反应 (如环氧化反应) 中也有少量报道。 虽然铑催化剂成功地工业应用于L-DOPA和L-苯丙氨酸的工业化生产。 但遗憾的是, 它对被氢化反应物的适用范围相当窄, 主要应用于脱氢氨基酸的加氢还原, 另外铑的价格过于昂贵, 限制了其工业应用前景。 钌催化剂弥补了这些缺点, 可应用于包括脱氢氨基酸、 C=C, C=O, C=N等的不对称氢化, 其优良性能使钌的手性催化剂成为高选择性手性化合物的最有效催化剂。 另外, 钌的价格相对低廉, 工业应用更具有成本优势。 因此, 通常将铑催化剂称为第一代不对称催化剂, 而钌催化剂则称为第二代不对称催化剂。
2.2.1 加氢
萘普生 (Naproxen) 是高效低毒消炎、 解热、 镇痛药。 销售量居世界前几位。 其合成技术不断改进, Monsanto公司开发的手性催化新流程, 最后一步应用Ru (BINAP) (OAC) 2 催化剂不对称加氢得到 (S) -Naproxen, 光学选择性达97% e.e. :
野依良治 (R. Noyori) 在钌不对称催化方面做出了出色的工作, 因此获得了2001年度的诺贝尔化学奖, 以下是他的两项工作
[9 ]
, 最高的光学选择性达99.8% e.e.:
2.2.2 环氧化
在钌的络合物催化作用下, 可以使烯烃方便而有效地环氧化
[10 ]
。
2.3 钯催化
由于α-芳基化合物作为药物中间体, 市场需求量较大, 又很容易从乙酰基芳基化合物氢化制得。 因此, α-芳基乙醇羰基合成α-芳基丙酸成为近年来新的研究热点, 其中采用的就是钯催化剂。
2.3.1 羰基合成
Boots公司利用钯催化剂应用于布洛芬的工业合成上
[11 ]
:
在氢羧基化方面, 较为成功的是
[22 ]
:
2.3.2 芳基化
在手性配体 (R) -BINAP作用下, 碳碳双键可实现不对称芳基化反应
[21 ]
, 如
2.3.3 烯丙基化
在手性配体 (R) -DPPD存在下, 可以高选择性地进行钯催化烯丙基化, 光学选择性达99%e.e
[13 ]
。
2.4 锇、 铂、 铱催化
锇、 铂、 铱应用于不对称催化反应的报道较少
[23 ]
, 也还没有工业化应用。 锇催化剂用于烯丙醇和环内酰胺氧化
[14 ]
, 如在手性配体存在下, 锇催化烯烃羟基化反应可以有很好的效果
[20 ]
:
铂催化剂可用于氢甲酰化和加成反应中, 如BPPM-Pt催化体系应用于不对称氢甲酰化反应中, 可达96%e.e.
[16 ]
。
铱络合物可用于烯酮的不对称氢化
[17 ]
和炔酮异构化
[19 ]
反应中。
2.5 铂族金属不对称催化的工业应用
一个催化反应能否工业化应用受诸多因素影响, 这些因素包括: (1) 不对称催化理论方面: 尽管人们已提出了上述许多反应的作用机制, 但其基元步骤和活性物种仍未被全面认识。 (2) 反应选择性: 化学选择性、 立体选择性 (对映体选择性和区域选择性) 过低, 难以工业化。 (3) 催化剂的效率: 它可用作用数 (turnover number) 表示, 即在100%转化率下每摩尔催化剂所能催化反应物的摩尔数, 一个可行的催化工艺过程的作用数大概在20000~50000之间
[18 ]
。 (4) 催化剂所用金属及其原料的价格: 铂族金属价格价格昂贵, 特别是对于低值催化产物来说, 成本成为一个制约因素。 (5) 反应条件和速率: 要实现工业化, 应避免过高的反应压力、 过低的反应温度和速率。 (6) 催化剂体系对空气和湿度的敏感程度: 有的金属有机化合物催化剂对氧气和水分非常敏感, 限制了其规模应用。 (7) 催化剂的分离与回收: 不对称催化大多数为均相反应, 产物与催化剂的分离以及催化剂的再生循环问题远未解决, 贵重催化剂的回收也是必须解决的问题, 限制了它们的应用价值。
现把铂族金属在不对称催化中的工业化应用列于表1中。
应该说在报道的众多不对称催化反应中, 大多停留在实验室阶段, 只有少数被应用于工业生产。 虽然离大规模的工业应用还有很长的路要走, 但不对称催化在过去30年里从无到有, 取得了难以想像的结果, 已成为有机合成中最为活跃的领域之一。
表1 铂族金属在不对称催化中的工业化应用
Table 1 Industry application of platinum-group metals in asymmetric catalysis
反应类型
生产公司
中心金属离子
终产物
氢化
Monsanto
Rh
L-多巴胺
Anic, Enichem
Rh
L-苯丙氨酸
高砂
Ru
沙纳霉素
Monsanto
Ru
萘普生
Monsanto
Ru
(S) -布绍芬
氢甲酰化
Union Carbide
Rh
萘普生
烯烃异构化
高砂
Rh
L-薄荷醇
高砂
Rh
铃兰香精
羰基合成
Boots和Hoechst
Pd
布绍芬
3 结 语
不对称催化反应是化学化工领域中最热门的方向之一, 无论在基础研究和工业应用方面都有较大进展。 贵金属素有“工业维生素”之称, 而铂族贵金属已广泛应用于催化领域, 希望国内的贵金属企业抓住不对称催化发展的机遇, 在铂族金属新材料、 深加工和不对称催化工业化方面做出新的贡献。
参考文献
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