DOI: 10.11817/j.issn.1672-7207.2015.12.005

手性金属卟啉催化氧化制备埃索美拉唑钠工业化工艺

刘慧，谷铮，田渊，江国防

(湖南大学 化学化工学院，湖南 长沙，410082)

摘要：基于埃索美拉唑钠是一种性能优异的质子泵抑制剂，是治疗消化性溃疡的有效药物，采用手性金属卟啉催化剂催化氧化的新工艺，实现埃索美拉唑钠的工业化生产，目标产物经过核磁共振谱，质谱和比旋光度证实，并研究反应时间、溶剂、温度及催化剂用量对工艺的影响。研究结果表明：由2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在质量分数为20%的NaOH水溶液和TBAB作用下生成奥美拉唑硫醚，再由奥美拉唑硫醚在氧气和NaOH作用下高效合成埃索美拉唑钠；当奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑钠的反应时间为   3.0 h，溶剂为甲苯，反应温度为80 ℃，奥美拉唑硫醚与手性金属卟啉摩尔比为1:(3.7×10^-5)时，反应产率和对映选择性最高，大规模工业化生产的总收率可达60%，对映体过量百分比高达98.9%。

关键词：埃索美拉唑钠；手性金属卟啉；催化氧化；质子泵抑制剂

中图分类号：O621.3             文献标志码：A         文章编号：1672-7207(2015)12-4417-05

Chiral metalloporphyrin-catalyzed industrial synthesis of sodium esomeprazole

LIU Hui, GU Zheng, TIAN Yuan, JIANG Guofang

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University, Changsha 410082, China)

Abstract: Sodium esomeprazole is a kind of excellent proton pump inhibitor, used as an effective drug for peptic ulcer disease. A new industrialized synthetic technology of sodium esomeprazole catalyzed by chiral metalloporphyrin was reported. The target product was approved by ¹H NMR, MS and polarimetry. The effect of reaction time, reaction temperature, and molar ratio of catalyst and solvent were investigated. The results show that sodium esomeprazole can be obtained with high yield from oxidation by oxygen in the NaOH solution and ufiprazole, synthesized by the addition reaction between 2-chloro-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine hydrochloride and 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazole in the combination of 20% NaOH and TBAB. Synthesis of esomeprazole sodium used by ufiprazole hasthe highest yield and enantioselectivity when reaction time is 3.0 h, the solvent is toluene, the reaction temperature is 80 ℃ and the ratio of omeprazole sulfide and chiral metal porphyrin is 1:(3.7×10^-5).The total industrial yield is 60% and the enantioselectivity is 98.9%.

Key words: sodium esomeprazole; chiral metalloporphyrin; catalytic oxidation; proton pump inhibitor

质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，通过抑制壁细胞膜的H-K交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能，在胃酸分泌的最后环节上发挥作用，抑制胃酸分泌^[1-2]。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋a。目前已上市的质子泵抑制剂包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑^[3-5]。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首种采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂^[6-7]。作为新一代的质子泵抑制剂，与奥美拉唑相比，它具有起效快、抑酸作用更强、更持久、与其他药物之间作用小等优点^[8-9]。目前，埃索美拉唑钠的制备方法有包结拆分法^[10-11]和不对称氧化法^[12-15]。包结拆分法是通过分子间作用力形成异构体差异结合物，可通过柱层析和溶剂交换等方式来分离。但是，采用柱层析法所需成本高且产量较低，从而限制了埃索美拉唑钠的工业化生产。目前，国内外生产埃索美拉唑钠的常用方法是不对称氧化法，它是在手性环境中用氧化剂对原料进行不对称氧化，利用选择性氧化产物埃索美拉唑游离碱粗品制备埃索美拉唑钠，然后选用各种混合溶剂精制埃索美拉唑钠。现有埃索美拉唑钠制备方法工艺过程复杂，总收率低，而且受原料供应限制，导致生产成本较高，直接影响成品药价，且所用溶剂不能回收利用而污染环境^[16-18]。为了克服现有技术中的不足，本文作者研究一种生产成本低、产率高、溶剂及催化剂可以回收循环利用、环境污染少的埃索美拉唑钠合成工艺。

1  实验

1.1  仪器与试剂

仪器为：Applied Biosystems Mariner System 5303 高分辨质谱仪；BRUKER DRX 400核磁仪；JASCO P-1020型旋光仪；Agilent 1100 高效液相色谱仪；GC-2010 Plus气相色谱仪。

试剂为：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐；5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑；甲苯；氢氧化钠；稀盐酸；甲醇；无水硫酸钠；乙酸乙酯；石油醚；氨水；冰醋酸；活性炭；蒸馏水；四丁基溴化铵(TBAB)。 以上试剂均为化学纯或分析纯。手性金属卟啉由本实验室制备。

1.2  实验方法

1.2.1  奥美拉唑硫醚(Ufiprazole)的合成

使用摩尔分数为10%的手性卟啉催化剂，催化空气氧化奥美拉唑硫醚，高选择性和高产率得到奥美拉唑，然后经过后续处理得到目标产物，合成路线如图1所示。将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(6.5 kg，29.4 mol)，5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑(5.5 kg，30.5 mol) 和甲苯(36.8 L)加入100 L反应釜中，部分溶解后加入TBAB(0.4 kg，1.2 mol)，滴加质量分数为20%的NaOH水溶液(15 L)。将反应体系升温至55~60 ℃，反应2 h，TLC检测；反应结束后用稀HCl调节pH至7~8，静置分层，水层用甲苯萃取(10 L，萃取2次)，合并有机相，用热水(20 L)洗涤有机相。减压浓缩有机相至原体积的一半，降温至0~5 ℃，析出晶体，抽滤，淋洗，得到类白色固体，于50 ℃真空干燥10 h，产量为9.5 kg，收率为98.2%。经HPLC检测，奥美拉唑硫醚质量分数＞98%，甲苯质量回收率＞98%(色谱柱中，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为28 ℃，流动相为乙腈和0.01 mol/L磷酸氢二钠溶液(磷酸调pH至7.6)(乙腈和磷酸氢二钠溶液体积比为27:73)，流速为1.0 mL/min，检测波长为266 nm)^[19-20]。

图1  埃索美拉唑钠的合成

Fig. 1  Synthesis of sodium esomeprazole

1.2.2  埃索美拉唑的制备

将奥美拉唑硫醚(4.25 kg，12.9 mol)和甲苯(15 L)加入100 L反应釜中，加入手性金属卟啉以及助催化剂(0.5 g，0.48 mmol)，加热到55~60 ℃；通入空气，搅拌反应30 min，然后升温至80 ℃，TLC监控反应直至原料反应完全(3 h)。往反应釜中加入质量分数为12.5%的氨水溶液(15 L)，搅拌30 min出现大量白色混浊。静置，分出水层，有机层用质量分数为12.5%的氨水溶液萃取(10 L，萃取2次)，合并水层，降温至0 ℃以下，缓慢滴加质量分数为50%的醋酸水溶液(约25 L)调节pH至7.5~9.5，控制温度在5 ℃以下；用甲苯萃取(40 L，萃取1次，20 L，萃取2次)，静置分层，合并有机相，加质量分数为10%的盐水(10 L)，搅拌，分层，有机相进入下一步反应。

1.2.3  埃索美拉唑钠的制备

向所得到的埃索美拉唑甲苯溶液中滴加质量分数为50%氢氧化钠溶液(1 kg)，搅拌过夜, 析出白色固体，过滤，于35~40 ℃真空干燥4 h，得到埃索美拉唑钠粗品约4.0 kg。将4.0 kg粗品用蒸馏水(15.0 kg)溶解，用稀HCl调节pH至7.0~10.0，析出白色固体。用乙酸乙酯萃取(10 L，萃取3次)，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂，得到产品3.1 kg。然后用甲醇(13 L)将其溶解，氮气保护，加入NaOH   (0.265 kg，6.63 mol)。待NaOH全部溶解后加入活性炭(0.20 kg)，搅拌过夜(20~25 ℃)。压滤溶液至精烘包区的50 L反应釜中。滤液搅拌10 h，于45 ℃减压蒸出溶剂，得白色固体。加入乙酸乙酯约7 L打浆，过滤，于35~40 ℃真空干燥，得到精品埃索美拉唑钠2.88 kg，收率为61%(对映体过量百分比为98.9%)。[α]²⁰_D=+43.0(质量浓度ρ=5 g/L，H₂O)，比旋光度[α]²⁰_D文献值^[12]为+43.1(质量浓度ρ=5 g/L，H₂O); ESI-MS：质荷比m/z为346.1(分子离子峰归属为[M-Na+2H]⁺)； ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)：化学位移δ分别为8.23(单峰，1H), 7.32(dd峰，耦合常数J₁=8.3 Hz，耦合常数J₂=5.6 Hz，1H), 6.98(单峰，1H), 6.59~6.50(多重峰，1H)，4.76~4.58(多重峰，1H)，4.44~4.33(多重峰，1H)，3.72 (单峰，3H)，3.69(单峰，3H), 2.20(单峰，耦合常数J=7.8 Hz，6H)；¹³C NMR(100 MHz, DMSO-d₆)：化学位移δ分别为163.8, 161.6, 154.1, 152.1, 149.5, 147.2, 141.8, 126.9, 125.4, 117.8, 109.5, 99.8, 61.0, 60.2, 55.6, 13.4和11.7。

2  结果与讨论

2.1  反应时间对催化反应的影响

反应时间对催化反应的影响见表1。从表1可以看出：随着反应时间增加，反应产率逐渐增加，反应对映选择性增加；至3.0 h后，反应对映选择性降低；反应时间越长，反应产率有所增加，但反应对映选择性仅在3.0 h后达到最高。综合考虑各因素，选取反应时间为3.0 h。

表1  反应时间对反应的影响

Table 1  Effect of reaction time on reaction

2.2  催化剂用量对催化反应的影响

催化剂用量对催化反应的影响见表2。从表2可知：当不加催化剂时，反应产率较低；加入手性金属卟啉后，反应产率明显提高，反应对映选择性也增加；随着催化剂用量增加，反应产率增加，但增加速率最后趋于平缓。经综合考虑，选取奥美拉唑硫醚与手性金属卟啉摩尔比为1:(3.7×10^-5)时，反应产率最高，反应对映选择性最高。

表2  催化剂用量对反应的影响

Table 2  Effect of catalyst on reaction

2.3  溶剂对催化反应的影响

反应溶剂对催化反应的影响见表3。从表3可知：反应溶剂对反应的影响较大，溶剂选取四氯化碳、甲苯、氯仿时，反应产率较高，相应的反应对映选择性较高；当溶剂为四氢呋喃和丙酮时，反应产率较低，相应的反应对映选择性较低。经综合分析，选取甲苯为溶剂时反应产率最高，反应对映选择性最高。

表3  反应溶剂对反应的影响

Table 3  Effect of solvent on reaction

2.4  温度对催化反应的影响

反应温度对催化反应的影响见表4。从表4可知：在20~80 ℃时，随着温度增加，生成埃索美拉唑钠的反应产率增加，反应对映选择性也增加；当温度为80 ℃时，反应产率达到61.0%，对映体过量百分比高达98.9%；随着温度继续升高，反应产率逐渐降低，反应对映选择性也降低。经综合考虑，选择80 ℃为反应温度，生成埃索美拉唑的产率最高，同时对映体过量百分比高达98.9%。

表4  反应温度对反应的影响

Table 4  Effect of temperature on reaction

2.5  金属卟啉种类对催化反应的影响

经研究发现，所设计的12个手性金属卟啉中，5,15-二苯基-10,20-二[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧甲基]苯基铁卟啉催化空气氧化奥美拉唑硫醚，得到的奥美拉唑具有高选择性、高收率和高对映体过量百分比。该催化氧化工艺对映体过量百分比高达98.9%。其结构通过比旋光度、质谱以及核磁的测试证实。

3  结论

1) 解决了埃索美拉唑钠合成工艺中存在的问题。从工业化生产角度讲，本文所提出的工艺路线仅需3步反应就能完成，实现了手性金属卟啉高选择性高收率的不对称催化氧化硫醚成亚砜，催化剂用量很少，采用空气绿色氧源。

2) 在第一步奥美拉唑醚合成过程中溶剂甲苯可回收，在减少污染同时提高试剂利用率。

3) 本新工艺中采用最新的不对称氧化试剂体系氧化硫醚，选择性较传统方法高，产率也较高；从不对称氧化反应液中提取埃索美拉唑钠的后处理方案，使用氨水处理，避免了使用强碱水溶液萃取产生的系列副反应。

参考文献：

[1] 刘红春, 刘厚钰. 质子泵和质子泵抑制剂研究进展[J]. 临床内科杂志, 2002, 19(2): 85-87.

LIU Hongchun, LIU Houyu. Progress in proton pump and proton pump inhibitor[J]. Journal of Clinical Internal Medicine, 2002, 19(2): 85-87.

[2] Cotton H, Elebring T, Larsson M, et al. Asymmetric synthesis of esomeprazole[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(18): 3819-3825.

[3] Andersson T, Weidolf L. Stereoselective disposition of proton pump inhibitors[J]. Clinical Drug Investigation, 2008, 28(5): 263-279.

[4] Suzuki M, Suzuki H, Hibi T. Proton pump inhibitors and gastritis[J]. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 2008, 42(2): 71-75.

[5] Pai V, Pai N. Recent advances in chirally pure proton pump inhibitors[J]. Journal of the Indian Medical Association, 2007, 105(8): 469-474.

[6] 姚光弼. 质子泵抑制剂的新成员—埃索美拉唑[J]. 中华消化杂志, 2002, 22(4): 233-235.

YAO Guangbi. Esomeprazole:New member of proton pump nhibitor-Asomeprazole[J]. Chinese Journal of Digestion, 2002, 22(2): 233-235.

[7] Szabo S, Vincze A. Growth factors in ulcer healing: Lessons from recent studies[J]. Journal of Physiology Paris, 2000, 94(1): 77-81.

[8] 杨丽, 严宝霞. 埃索美拉唑钠的药动学[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(5): 398-400.

YANG Li, YAN Baoxia. Pharmacokinetics of esomeprazole[J]. Chinese New Drugs Journal, 2004, 13(5): 398-400.

[9] Kanazawa H, Okada A, Higake M, et al. Stereospecific analysis of omeprazole in human plasma as a probe for CYP₂C1₉ phenotype[J]. Journal Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2003, 30(6): 1817-1824.

[10] Ha T H, Kim W J, Oh H S, et al. Method of preparing esomeprazole and salts thereof: WO, 2007013743[P]. 2007-02-01.

[11] KasibhatlaS R, HongK, BiamonteM A, etal. Rationally designed high-affinity 2-amino-6-halopurine heat shock protein 90 inhibitors that exhibit potent antitumor activity[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(12): 2767-2778.

[12] 余勇, 李勤耕. 埃索美拉唑钠的合成[J]. 化学研究与应用, 2014, 26(4): 591-595.

YU Yong, LI Qingeng. Synthesis of sodium esomeprazole[J]. Chemical Research and Application, 2014, 26(4): 591-595.

[13] Bryliakov K P, Talsi E P. Asymmetric oxidation of sulfides with H₂O₂ catalyzed titanium complexes with aminoalcohol derived schiff bases[J]. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2007(246): 280-287.

[14] 宋伟国, 张祥敏, 张晓攀, 等. 埃索美拉唑钠的合成[J]. 中国药物化学杂志, 2013, 23(4): 286-288.

SONG Weiguo, ZHANG Xiangmin, ZHANG Xiaopan, et al. Synthesis of esomeprazole sodium[J]. Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 23(4): 286-288.

[15] 赵姗姗, 卢华, 张月成, 等. D(-)-二吡啶甲基酒石酸酰胺在不对称氧化合成埃索美拉唑中的应用[J]. 分子催化, 2012, 26(1): 46-51.

ZHAO Shanshan, LU Hua, ZHANG Yuecheng, et al. Application of D(-)-Di-pyridylmethyl tartaric acid amide in the synthesis of esomeprazole through asymmetric oxidation[J]. Journal of Molecular Catalysis, 2012, 26(1): 46-51.

[16] 于志卿, 王美玲, 王洪欣. 注射用埃索美拉唑钠[J]. 齐鲁药事, 2005, 24(12): 758.

YU Zhiqing, WANG Meiling, WANG Hongxin. Injection of esomeprazole sodium[J]. Journal of Pharmaceutical Research, 2005, 24(12): 758.

[17] XIE Yongmei, XIE Ping, SONG Xin, et al. Preparation of esomeprazole zinc solid dispersion and study on its pharmacokinetics[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2008, 360(1): 53-57.

[18] 叶江, 曹清, 王丽云, 等. 埃索美拉唑镁的工艺改进[J]. 海峡药学, 2015, 27(1): 222-224.

YE Jiang, CAO Qing, WANG Liyun, et al. An improvement in the synthesis of esomeprazole sodium[J]. Strait Pharmaceutical Journal, 2015, 27(1): 222-224.

[19] DONG Qixin, ZHU Jiaju, SUI Qiang, et al. Optimization of mobile phase for the determination of esomeprazole and related compounds and investigation of stress degradation by LC-MC[J]. Journal of Separation Science, 2013, 36(7): 1200-1208.

[20] 余敏, 肖云川, 余能, 等. 埃索美拉唑钠有关物质中奥美拉唑 磺酰化物的HPLC定性分析[J]. 中国抗生素杂志, 2012, 37(10): 773-775.

YU Min, XIAO Yunchuan, YU Neng, et al. The HPLC peak positioning of omeprazole sulphone and esomeprazole sodium[J]. Chinese Journal of Antibiotics, 2012, 37(10): 773-775.

(编辑  陈灿华)

收稿日期：2015-07-07；修回日期：2015-09-02

基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金资助项目(51578224)；长沙市科技计划项目(K1406019-31)(Project(51578224) supported by the National Natural Science Foundation of China); Project(K1406019-31) supported by Science and Technology Plan of Changsha, Hunan Province)

通信作者：江国防，博士，教授，从事有机合成研究；E-mail：gfjiang@hnu.edu.cn