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参考文献

摘要：
1 铂配合物▲
1.1 顺铂 (cis-platin)
1.2 卡铂 (Carboplatin)
1.3 草酸铂 (Oxaliplatin)
1.4 顺式-乙醇酸-二氨合铂 (Ⅱ) (Nedaplatin)
1.5 具有生物活性非离去基团的配合物
1.6 二氨基环己烷 (DACH) 合铂 (Ⅱ) 配合物
1.7 空间位阻较大的铂配合物
1.8 铂 (Ⅳ) 配合物
1.9 反式铂配合物
2 金配合物▲
3 银配合物▲
4 锇配合物▲
5 钌配合物▲
6 铑配合物▲
7 钯配合物▲
8 铱及其抗癌应用▲
9 结语▲

稀有金属2005年第4期

贵金属配合物在医药领域中的应用

曾锦萍梅光泉

宜春学院理学院,宜春学院理学院,宜春学院理学院江西宜春336000 ,江西宜春336000 ,江西宜春336000

摘要：

简要综述了贵金属抗癌配合物的发现、临床应用、抗癌机理及研究现状, 着重介绍了11类铂配合物的最新研究进展, 指出了应用中尚须解决的问题, 并展望了铂、金、银、锇、钌、铑、钯、铱等贵金属配合物在医药领域的应用前景。

关键词：

贵金属;配合物;抗癌药物;应用;

中图分类号： TQ460.1

收稿日期：2005-06-12

基金：江西省自然科学基金资助项目 (0520083);江西省宜春市科技计划重点项目 (20044718);

Application of Precious Metal Complexes to Medicine

Abstract：

The anticanceractive precious metal complexes were surveyed with respect to discovery, clinic application, anticancer mechanism and the present research status. The recent research progress in 11 species platinum complexes were emphasized especially. Some existing problems to be solved in application were pointed out. The applicable prospect of compounds for precious metals in the medicine was viewed. It is expected that the contents of this paper may be useful for the development of new drugs and application of clinical of the precious metal complexes.

Keyword：

<Keyword>precious metal; complex; anticancer drug; application;

Received： 2005-06-12

铂族元素中, 钌、铑和钯称为轻铂族金属, 锇、铱和铂称为重铂族金属 ^[1] 。贵金属除了价格昂贵以外, 还因为具有良好的化学稳定性以及其他独特的甚至不可替代的性质而“稀贵”。目前, 随着以金银为代表的贵金属的货币职能的逐渐退化, 贵金属的应用范围不断扩大, 成为航空、航海、能源、电子、机械、交通、化工、冶金、陶瓷等领域的重要材料, 其所带来的活力和效益远远超过了作为货币本身的意义。

在医药上, 随着金属离子与生物大分子的相互作用、新的金属蛋白及金属酶的分离并了解其功能、以及从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒和抗癌的机理等更深层次地被人们所认识, 贵金属也正在获得越来越广泛的应用。其中有些应用如含铂抗癌药物的应用是其他金属的化合物所不能替代的, 而钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一 ^[2,3,4] 。本文就有活性的铂、金、银、锇、钌、铑、钯、铱的配合物药物研究现状作一介绍。

1 铂配合物

自从1969年顺铂问世以来, 含铂的抗癌药物发展迅速。除了已成为癌症化疗不可缺少的顺铂和卡铂以外, 人们合成了数以千计的铂配合物, 并进行了抗癌活性的评价, 筛选出大约30个左右的铂配合物进入临床试验阶段, 有4个化合物已获准进入市场, 还有2～3个化合物将获得生产批文。与20世纪70或80年代相比, 目前需要设计的第三代新药的主要目的是为了减小毒副作用和耐药性, 增加抗癌广谱性和口服给药 ^[3] 。

近年来, 随着在肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解, 人们不再局限于顺铂和卡铂的经典模式, 已设计出突破了原来构效关系的新型非经典药物, 寻找一些抗癌机理不同于第一和第二代抗癌药物的第三代铂类抗癌配合物。主要有下面4种类型: (1) 顺铂类药物, 研究目的在于提高药效, 使其疗效超过母体化合物; (2) 卡铂类药物, 研究目的在于降低毒性, 使其毒性低于母体化合物; (3) 环己二胺类化合物, 研究目的在于克服与母体化合物的交叉耐药性, 寻找与母体化合物无交叉耐药性的药物; (4) 铂 (Ⅳ) 配合物, 发展方向是研究和开发与母体化合物具有不同抗癌机制的新型药物 ^[1,2,5] 。如具有口服活性的Pt (Ⅳ) 配合物JM216, 具有空间位阻的与顺铂无交叉耐药的ZD0473, 具有不同抗癌机理的反式铂配合物JM335, 三核铂配合物BBR3464, 含有Pt-S键的Thioplatin等 ^[2,5,6,7] 。

总的看来, 在诸多铂类抗癌配合物中, 具有两个不同氨基的所谓混胺型铂类配合物往往在同一体系中具有较为优良的抗癌作用, 这或许将成为新一代铂类抗癌药物诞生的一个重要方向。

1.1 顺铂 (cis-platin)

顺铂的化学名称是顺式-二氯二氨合铂 (Ⅱ) , 缩写为DDP, 分子式是cis-Pt (NH₃) ₂Cl₂, 为黄色粉末状结晶, 无嗅, 可溶于水, 在水中可逐渐转化成反式并水解。在体内能与DNA结合, 形成交叉键, 从而使癌细胞DNA复制发生障碍而抑制癌细胞的分裂, 为细胞周期非特异性的药物, 抗瘤广谱 ^[4] 。顺铂的特点主要有: 抗癌作用强, 抗癌活性高。其毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐, 毒性谱与其他抗癌药物相比有不同之处, 因此易与其他抗癌药物配伍, 包括与其他铂类抗癌药物配伍; 与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性, 有利于临床联合用药。

目前, 顺铂的抗癌谱及其应用范围正在不断扩大, 许多临床新方案也正在研究之中。 1995年WHO对上百种治癌药物进行了排名, 顺铂的综合评价 (疗效及市场等) 位居前两位 ^[2] 。另据统计, 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%, 如顺铂与紫杉醇联用、顺铂与5-Fu联用的治疗效果均令人满意 ^[7] 。顺铂在临床上的成功应用也大大促进了生物无机化学的迅猛发展。

1.2 卡铂 (Carboplatin)

卡铂的化学名称是1, 1-环丁二羧酸二氨合铂 (Ⅱ) 的简称, 缩写为CBDCA, 分子式是Pt (NH₃) ₂CBDCA, 为白色粉末, 溶水性比顺铂高16倍 (16 mg·ml^-1) , 对光敏感, 易分解, 属第二代铂族抗癌药物。作用和机制与顺铂相同, 主要特点是化学稳定性好, 抗肿瘤活性高于顺铂, 除造血系统外, 其他毒副作用低于顺铂。不良反应为骨髓抑制和消化道反应, 前者表现为短暂性的外周血小板减少; 其次还有肾毒性、耳毒性、血液等方面的毒性及神经毒性和过敏反应。卡铂可以替代顺铂用于某些癌症的治疗, 但与顺铂交叉耐药 (交叉度90%) , 与非铂类抗癌药物无交叉耐药性 ^[5,7] 。因此, 卡铂可以与多种抗癌药物联合使用。

在西方国家Ⅱ期临床单药试验表明, 对顺铂有效的肿瘤, 使用卡铂同样有效, 且后者非血液系统方面的毒性低, 卡铂比顺铂更易被患者所接受。事实上, 近几年来各国对卡铂的临床研究日益增多, 其数量几乎可与顺铂相比。许多含卡铂的化疗方案正在出现, 特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌 (SCLC) 、非小细胞肺癌 (NSCLC) 等方面的应用更值得注意 ^[5] 。

1.3 草酸铂 (Oxaliplatin)

草酸铂的化学名称是草酸- (反式-L-1, 2-环己二胺) 合铂, 缩写为LOHP, 化学性质十分稳定, 水中溶解度为8 mg·ml^-1, 介于顺铂和卡铂之间, 属于第三代铂类抗癌药物。由于侧链被二氨环己烷基团取代, 使其不论在DNA复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂大不相同。临床研究结果表明草酸铂与5-FU或5-FU/FA合用有着显著的协同作用, 不仅疗效不错而且临床耐受良好, 其联合用药方案原仅用于二线复治化疗阶段也已成为晚期大肠癌的初治化疗药或趁势用药, 并有希望改变大肠癌治疗的发展进程, 但草酸铂治疗晚期大肠癌的最佳方案还有待临床试验进一步确定 ^[5] 。另有报道, 肝转移灶经草酸铂化疗后可进行手术根治, 并能延长生存期。草酸铂最常见的副作用是血象改变、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎, 对寒冷敏感的肢端以及其他蓄积性外周感觉神经的感觉异常。至于草酸铂导致肾脏、心脏和耳毒性以及加重5-FU的轻度脱发等症状, 目前均未见报告 ^[6,7] 。

1.4 顺式-乙醇酸-二氨合铂 (Ⅱ) (Nedaplatin)

顺式-乙醇酸-二氨合铂 (Ⅱ) 的缩写是CDGP, 临床前生物学研究表明该药对小鼠P388白血病、 B16黑色素瘤、 Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂, 但在L1210/DDP白血病模型上与顺铂交叉耐药。限制剂量的毒性是骨髓抑制, 辅以水化和利尿之后用该药肾功能正常。此外, 临床Ⅱ期研究了其对不同类型肿瘤的应答率的高低; Ⅲ期还以顺铂为对照, 进行了其和长春碱联合治疗NSCLC的实验, 疗效相似 ^[1,5,8] 。

1.5 具有生物活性非离去基团的配合物

近10年来, 科学工作者致力于将顺铂的基团换上具有生物活性的基团来模拟铂类抗癌药物的研究, 一些具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛兴趣。如有学者把9-苯亚氨基吖啶、吖啶酰胺与乙二胺、 1, 3-丙二胺通过多个亚甲基结合起来, 使之作用于对顺铂有抗药性的细胞, 表现出比目前其他铂配合物更高的活性; 进一步研究揭示, 取代位置也对活性有明显的影响 ^[5,8] 。此外, 换上去的基团还有9-氨基吖啶、氯喹酸、溴化乙啶和雌激素、氨基酸、糖、抗锥体虫剂。所有这些模拟物至今还未进入临床阶段。

1.6 二氨基环己烷 (DACH) 合铂 (Ⅱ) 配合物

这类配合物中, 其中草铂已在法国上市。由美国脂质体公司开发的L-NDDP (顺式-双-新癸酸-反式-R, R-1, 2-环己二胺合铂 (Ⅱ) ) 是第一个进入临床试验 (Ⅱ期) 的亲脂性铂配合物, 在小鼠白血病模型实验中, 与顺铂无交叉耐药。 TRK-710 (α-乙酰-γ-甲基四酸盐 (1, 2-环己二胺) 合铂 (Ⅱ) ) , 由日本开发, 已进入I期临床。最近, 1, 4-二氨基环己烷合铂 (Ⅱ) 配合物已有合成报道。但一些试验显示, 它的活性并不比顺铂高多少, 文献报道, 该类化合物已有10个被淘汰 ^[5,6] 。

1.7 空间位阻较大的铂配合物

ZD0473是[顺-二氯·氨· (2-甲基吡啶) 合铂 (Ⅱ) ], 它可通过空间位阻抑制谷胱甘肽及其他硫醇化合物的解毒作用而与DNA的作用能力不变。在其结构中吡啶环与PtN₂Cl₂平面的倾斜角为102.7°, 2-甲基位于该平面之上相当于增加了轴向阻力, 从而降低了配体的取代反应速度。实验证明ZD0473的水解速度比顺铂慢, 它与硫脲、吡啶、硫因、 CMP的反应活性比顺铂及3-甲基取代吡啶、吡啶取代的结构类似物小, 与DNA的交联反应速度比顺铂慢, 但程度相当。 Pt-DNA加合物的生成速度与DNA修复关系密切。在对耐药细胞株A2780cp的试验中ZD0473的抗药性比顺铂低得多 ^[7] 。在异种移植株的对照试验中ZD0473的抑瘤作用比顺铂、卡铂、 JM216、 JM335强, 且ZD0473具有口服活性, 已进入I期临床试验。 Deacon等合成了铂 (Ⅱ) 顺式构型的二吡啶和有机胺配体的铂 (Ⅱ) 配合物, 其活性来自于有机胺配体的空间位阻。若用氯原子取代顺-二氯二吡啶合铂 (Ⅱ) 中的有机胺, 配合物的细胞毒性降低, 对L1210/L1210cp白血病细胞系试验, 其活性比有机胺配体的低, 与顺铂相当 ^[5] 。至今为止, 人们尚未找到这类配合物的构效关系, 但在设计思想上已突破了传统观念的束缚。

1.8 铂 (Ⅳ) 配合物

顺铂卡铂口服给药均无抗癌效果, 因为二价铂配合物化学性质活泼, 稳定性较差, 口服时在消化道发生降解, 同时脂溶性低也影响药物的吸收。直到20世纪80年代初, 具有脂溶性的四价铂类抗癌配合物的研究开始出现, 其中最具代表性的就是JM216, 它和另外两种配合物Iproplatin, Ormaplatin均已进入临床试验阶段。这种配合物可口服给药, 且与顺铂无交叉抗药性。目前的研究还不够系统, 主要在以下3个方面进行: (1) 非手性Pt (Ⅳ) 配合物; (2) 手性环己二胺Pt (Ⅳ) 配合物; (3) 含其他手性胺配体的Pt (Ⅳ) 配合物 ^[5,9] 。对它的抗癌机理还不很清楚, 最被接受的假设认为, 四价铂配合物进入人体后, 在细胞外被还原成两价铂配合物, 再进入细胞内与DNA进行结合 ^[7,8] 。此外, 对四价铂配合物的动力学行为也进行了一些研究。

1.9 反式铂配合物

大多数化学工作者一直认为反式的铂配合物不具有抗癌活性。然而现在已经发现一些反式的铂配合物在体外和体内都存在抗癌活性, 有的甚至比相应的顺铂化合物活性还要高。二者最大区别在于: 反式的铂配合物在动力学上比顺铂活泼, 且对减活化作用比顺铂不敏感。因此, 在设计反式铂类抗癌配合物时, 需要考虑利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。另外, 由于反铂-DNA加合物与顺铂-DNA加合物不同, 有望利用反铂来克服顺铂的交叉抗药性并增加耐药量 ^[5] 。

此类配合物包括Pt (Ⅱ) 和Pt (Ⅳ) 两种。目前这类配合物的研究主要有3种: (1) 以平面杂环和非平面杂环为配体: 几乎所含大体积平面配体的反式构型配合物比相应的顺式配合物有较高的细胞毒性, 几乎所有的反式构型配合物对顺铂的交叉抗药性较之相应顺式配合物都有不同程度的降低, 这就为那些因长期使用顺铂而产生抗药性的化疗患者提供联合用药的可能。 (2) 以亚氨基醚为配体: 亚氨基醚取代物对顺式结构的生物活性降低, 但却使反式构型的活性发生戏剧性升高。当含亚氨基醚基团的铂配合物和顺铂联合使用时, 存在较为严重的交叉抗药性, 其原因有待进一步研究。 (3) 以混胺为配体: 一般反式混胺Pt (Ⅱ) 配合物的抗癌活性要比其相应的Pt (Ⅱ) 配合物高, 但并不是所有的反式Pt (Ⅳ) 配合物都有活性 ^[5,8] 。目前研究得比较多的是JM335[反, 反, 反-二氯·二羟·氨·环己胺合铂 (Ⅳ) ], 它与顺铂无交叉耐药。

1.10 双核和多核铂配合物

基于早期研究认为只有小分子配合物才能通过细胞膜并与DNA发生作用, 对多核铂配合物研究很少。近年来为了寻找能克服与顺铂有交叉抗药性的新型药物, 多核铂配合物陆续见报道。筛选的该系列双核铂配合物在进入人体后将发生水解, 产生两个新的单核铂配合物, 它与DNA结合速度比顺铂快得多, 结合的Pt-DNA序列也与单核的Pt配合物不同, 表现出比顺铂明显好的治疗效果和生理活性。另外, 三核 (如BBR3464) 和四核[DAB (PA-TPtCl) ₄]等铂类抗癌配合物也已经合成, 其活性研究表明他们与顺铂均无交叉抗药性 ^[5,8,10] 。目前该类配合物研究不再局限于以聚亚甲基二胺为桥, 一系列以吡唑、吡咯、羟基、连三唑、 1, 2, 3, 4, 5-连五苯甲酸、双膦酸盐和对-异丙基苯甲醛氨硫脲为桥联的活性双核和多核铂配合物已有报道 ^[8] 。

1.11 铂高分子配合物

从铂类药物的结构改造过程来看, 似乎并未取得突破性进展。为克服顺铂的半衰期短、毒副作用大、水溶性小的缺点, 人们设计将顺铂结合到高分子链上, 以达到高效、低毒和缓释的作用。有学者选用生物相容性好、水溶性好的甲氨基聚膦腈高分子, 将顺铂与聚膦腈主链上的氮原子配位生成顺铂-聚膦腈衍生物。药理研究表明, 具有较好的抗癌效果。文献 [ 7] 综述了聚 (L-天冬氨酸) 衍生物-顺铂配合物和不同载体系列的铂高分子配合物的合成工作, 其毒性明显低于顺铂, 但疗效与顺铂相当, 这应该是一个很有开发价值的领域。

至今为止, 尚未找到综合评价优于顺铂和卡铂的新一代药物, 有些已进入临床阶段甚至市场的仅是在治疗个别癌种时优于顺铂和卡铂。

2 金配合物

金作为药物加以研究是从19世纪末期关于氰化金、硫代硫酸金钠、硫代葡萄糖金等的药效研究开始的, 但真正应用于临床却还是近几十年的事。目前, 应用最广泛的是金的硫醇类化合物 (如Myocrisin) 和含磷的金的口服药物 (如Auranofin) 用于治疗风湿性关节炎, 它还可望作为潜在的杀菌剂被用于治疗牛皮癣和支气管炎。介入法把金 (核素为¹⁹⁸Au) 作为放射性治疗药物, 埋入或局部注射到肿瘤组织内, 以达到杀伤肿瘤细胞的目的, 但其安全性及有效性还有待于进一步证实 ^[11] 。最新研究结果表明金的化合物具有抗癌和抗艾滋病的活性: [Au (I) (damp) X₂]显示出抗癌活性, [Au (I) (CN) ₂^-]抑制HⅣ病毒的增殖等 ^[2,11,12] 。同时也在开发双磷金 (I) 类和金 (Ⅲ) 新药, 前者的抗癌机理是以能破坏线粒体的膜电位为靶体的, 这与顺铂的抗癌机理不同, 而金 (Ⅲ) 配合物如[Au (en) ₂]³⁺, [AuC1 (dien) ]²⁺, [Au (cyclam) ]³⁺与Pt (Ⅱ) 的配合物是等电子体, 分子构型相似, 易与DNA成键, 抗癌活性与顺铂相当, 交叉抗药性较强。但在血清蛋白中, 金 (Ⅲ) 配合物可迅速水解为金 (Ⅰ) 配合物, 因此很少有金 (Ⅲ) 配合物直接与DNA成键, 这些势必成为今后最具有吸引力的领域 ^[12] 。另外, 从含有Au-S基团药物的分子结构式可知, 金原子以三价形式参与合成, 此基团决定着药物的活性 ^[1] 。对于金药物的详细作用机理还不十分清楚, 普遍认为金在体内分布较分散, 体内缺乏与金亲和力很强的作用靶点 ^[4] 。也有学者认为金配合物抗关节炎的机理是金的硫代苹果酸钠抑制关节炎液中蛋白质的变性, 降低溶酶体酶的活性, 稳定溶酶体酶, 防止酶的漏出 ^[13] 。

3 银配合物

银是仅次于汞的杀菌金属, 银及其化合物作为抗菌剂已有很长的历史 ^[6] 。在低浓度下银有很强的活性, 并且具有低毒的性能。 1965年Moyer研究发现硝酸银溶液对葡萄状球菌、链状球菌、假单胞菌等有抗菌活性。 1894年用1%硝酸银溶液滴洗刚出生婴儿的眼睛以预防新生儿视觉缺失, 但有副作用。而银化合物在药物上应用的一个突破是磺胺嘧啶银 (AgSD, Flamazine) 的开发, 它作为一种抗菌剂被广泛用于严重烧伤时的抗菌消毒以防止细菌感染, 有广谱活性, 除能导致白细胞减少外, 几乎无副作用 ^[14] 。为了抑制覆盖烧伤病人近50%表面的阴性革兰氏菌, 有人曾经尝试用磺胺嘧啶银和硝酸铈联合使用, 但发现磺胺嘧啶银的抗菌效果仍然是最佳。有人认为磺胺嘧啶本身并不是一种有效的抗菌剂, 而协同银一起显示抗菌活性。磺胺嘧啶银的有效性表现在它可以不断地与血浆和其他含NaCl的体液反应而不断地在伤口缓慢释放出银离子, 银为活性组分 ^[1] 。目前Berners和Price等人报道了关于银抗癌药物的研究工作: Ag (I) 双二磷配合物也具有抗癌活性, 且[Ag (Et₂PCH₂CH₂PPh₂) ₂]具有较强的抗线粒体活性。如金双膦配合物的Ag⁺取代物, 对小鼠P388淋巴肿瘤及对B16恶性肿瘤具有强烈的细胞毒性 ^[12] 。

4 锇配合物

1951年通过在病关节内注射锇酸, 锇被首次用来治疗关节炎, 但对高度腥红热、关节肿胀及关节剧烈疼痛者不适用。此技术后经改进, 使之无副作用, 但损伤健康关节。实验者认为, 注射OsO₄后, 有黑色物沉积在关节处, 这就是有反应活性的锇黑, 可能具有医治关节炎的功能。最近新合成的锇黑模拟物Osmarins易溶于水, 其毒性低, 着色能力强, 可有效用于治疗动物的关节炎 ^[1] 。

5 钌配合物

铂类抗肿瘤药物顺铂和卡铂临床应用具有广谱抗癌活性, 但其缺点是有一定毒性、靶向性不强及用药不便。正在积极开发其他的过渡金属抗癌药物, 除已报道最引人关注的含钛化合物氯化钛茂 (Cl₂Cp₂Ti, Cp为环戊二烯) 外 ^[2] , 在铂族金属中报道最多的是钌。由于钌配合物的低毒性而且易于被肿瘤组织吸收, 钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。目前合成的主要是单核配合物, 包括氨 (亚胺类) 、多吡啶类、乙二胺四乙酸类和二甲亚砜类等四类, 其中最著名的当数[cis-Ru (Ⅱ) (DMSO) ₄Cl₂]和{trans-[Ru (Ⅲ) Cl₄ (DMSO) Im]^-}, 后者是第一个进入临床实验的抗肿瘤转移的钌 (Ⅲ) 配合物, 它们易溶于水, 可静脉注射, 对路易斯肺癌等显示出高活性 ^[2,12] 。此外, 具有抗癌活性的钌 (Ⅳ) 配合物也被合成, 实验表明在生物体内钌 (Ⅳ) 配合物易被还原为钌 (Ⅲ) 配合物而产生抗癌作用。计亮年教授撰文 ^[15] 对金属钌配合物在抗肿瘤活性以及抗肿瘤作用机制方面的研究进展进行了综述, 其对钌配合物的动力学研究表明, 在设计新配体的单核或多核配合物时, 保持适当的离去基团和水解速率是很重要的。

6 铑配合物

文献 [ 12] 介绍了只对有限的几种肿瘤有抗癌活性的铑配合物。单核配合物Mer-[RhCl₃ (NH₃) ₃]的抗肿瘤实验结果表明只对Sarcoma 180有稳定抑制作用。双核铑 (Ⅱ) 的羧酸盐配合物对Sarcoma 180、艾氏腹水瘤、 P388 Leukemia等有强的抑制活性。另外, 黄永红等 ^[16] 报道了钼靶铑靶摄影机在临床乳腺肿瘤诊断中的应用6400例。

7 钯配合物

在寻找非铂金属抗癌配合物的研究中, 值得注意的是铂族元素钯的配合物。但按铂 (Ⅱ) 配合物结构合成的钯 (Ⅱ) 配合物的抗癌活性很低。继1984年Gill合成了对S-180具有抗癌活性的钯的二齿胺和硝酸或二羧基配体的非铂配合物后, 印度学者Puthraya ^[17] 及Mital ^[18] 就钯的单、双核配合物对L1210, S180肉瘤和老鼠肝脏的核转录活性进行研究, 其中大多数具有抗癌活性。在此基础上, 高恩君等 ^[19,20] 设计并合成了十余种新型混合配体配合物, 如平面四边形结构的[Pd (biqu) (pmal) ]·H₂O, 通过光谱法及凝胶电泳技术, 从非共价插入作用方面讨论了药物分子与DNA分子之间的作用机制。李志良等 ^[21] 也先后合成了十多种Pd/phen/aa/C1和以二齿胺为惰性基团、硝酸根和赖氨酸为离去基团的十余种平面型钯 (Ⅱ) 配合物, 且进行了荧光体外筛选及其与DNA结合作用的研究, 发现它们具有抗癌活性。王敏等 ^[22] 采用荧光筛选法对首次合成的缩氨基硫脲类钯配合物的抗癌活性进行了初步筛选, 研究了配合物与小牛胸腺DNA的作用机制, 测定了其抗癌活性以及与DNA的结合常数。结果表明与体外筛选的四唑盐染色法结果基本一致。袁雯等 ^[23] 用三甲氨基苯基卟啉-钯配合物作为室温磷光探针对测定ct-DNA具有高的选择性, 高灵敏度和抗背景干扰等优点, 并建立了室温磷光探针在长波范围内测定ct-DNA的方法, 对药物特别是抗癌药物的研究具有潜在的应用价值。

8 铱及其抗癌应用

铱配合物的抗癌性质至今未见报导。李慎勤等 ^[24] 对膀胱癌术后¹⁹²铱腔内放疗和后装¹⁹²铱近距离放射治疗泌尿系肿瘤。刘宗惠等 ^[25] 报道了142例脑深部肿瘤立体定向¹⁹²铱核素瘤内近距离照射的研究。结果显示:平均生存期26个月, 比未经间质内放疗者平均13个月显著延长, 证明¹⁹²铱瘤内放疗是治疗脑深部肿瘤一种可行有效的方法。周蓓蓓等 ^[26] 对子宫颈癌高剂量率192铱源腔内放射治疗的剂量进行了有益的探索。此外, 192铱还广泛被报道用于治疗舌体癌、食管癌、宫颈癌、支气管腔内肿瘤、口腔癌、泌尿系肿瘤等其他恶性肿瘤。

9 结语

作为生物无机化学的重要挑战者和推动力的金属药物研究, 已经从抗癌配合物的合成、筛选和与DNA的作用发展到无机物对细胞过程的干预和调节。这就要求我们在开发选择性强的贵金属药物时, 注意运用分子生物学的研究成果, 对活细胞内的金属离子的化学过程进行动态跟踪, 达到用各种分子模拟的方法来优化设计新型的无机药物。